肺癌是世界上最常见的癌症之一，所有阶段加在一起的5年生存率仅为18％。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入了一个新时代。然而，几乎所有患者对TKI响应后都会出现获得性耐药。
担心自己出现耐药的患者可能会问：我需不需要做放疗加强一下疗效呢？如果需要的话应该符合什么条件？什么时候做比较好？
近日杭州市第一人民医院集团杭州市肿瘤医院夏冰教授团队发表于杂志《Lung Cancer》上的研究，就EGFR突变NSCLC患者TKI治疗后的肿瘤退缩规律和临床失败模式进行了报道。
通过回顾性分析105例EGFR-TKI治疗的EGFR突变IIIB或IV NSCLC患者，研究发现有超过40%的患者进展部位为原始受累部位，如果这部分患者接受早期的局部放疗，有可能将疾病进展扼杀在萌芽状态。同时，研究发现TKI治疗开始的前2个月，患者肿瘤负荷相对较低，病情稳定，这可能成为潜在的放疗时机。
此外，本研究发现EGFR 21外显子突变可能与原发部位进展相关，亦即可能成为患者联合局部放疗的指标。
患者基本情况与TKI疗效
研究回顾性分析了2014年7月至2016年12月在杭州市第一人民医院集团杭州市肿瘤医院接受TKI治疗的105例IIIB或IV级NSCLC患者，均为EGFR突变阳性。其中19del突变55例、21exon突变50例。49例患者接受一线治疗，56例患者接受二线治疗。在开始TKI治疗之前，有61例患者被认为处于寡转移阶段。
治疗后1名（1％）患者完全缓解（CR），43名（41％）部分缓解（PR），61名（58％）疾病稳定（SD）。中位无进展生存（PFS）为12个月，中位总生存（OS）为35个月。
图1 105位患者接受TKI治疗后PFS和OS
研究显示，TKI治疗的中位缓解时间为2个月（95％CI 1.28-2.92），SD患者达到最大肿瘤缩小的中位时间也是2个月（95％CI 1.42-2.58）。
通过将随访期间靶病灶的最短直径总和与TKI治疗前的基线总和进行比较，计算出最大的肿瘤缩小率。所有患者中最大肿瘤缩小的中位数为22.0％，响应治疗者（PR和CR患者）该值为46.5％。
图2 本研究人群治疗后相对于基线水平的最大肿瘤缩小率
超三分之一患者原发部位进展
在本研究截止前，有80名患者出现疾病进展，其中33名（41.25％）患者原发灶进展（OF），34名（42.5％）患者出现新部位进展（DF），13名（16.25％）出现合并进展（ODF），其中原发灶进展的患者可能受益于局部治疗。本研究采用多元logistic回归模型分析，发现21外显子突变与原发灶进展密切相关。
图3 患者基本资料
在这80例疾病进展的患者中，有29例接受了放射治疗，其中7例行初始部位放射治疗，9例行脑部放疗，12例行骨转移放疗，4例行其他转移部位放疗。其他患者则接受全身治疗，其中27例接受化疗，22例改用奥希替尼，5例改用阿法替尼。
▍OF/DF/ODF 类别对 PFS/OS 无影响
比较三类患者的PFS和OS数据，PFS（10个月/8个月/11个月，p=0.085）和OS（27个月/24个月/NR个月，p=0.801）均未出现统计学差异。
图4 OF/DF/ODF三类患者的PFS和OS
▍肿瘤缩小率对生存结果无影响
根据最大肿瘤缩小率将患者分为两类：高缩小率≥22％，低缩小率<22％，因为平均最大肿瘤缩小率为22％。尽管两条曲线清楚地分开了，但两组之间在PFS（p=0.056）和OS（p=0.305）方面没有统计学上的差异。
图5 高缩小率与低缩小率患者的PFS和OS
▍TKI治疗应答者的PFS较长，OS无差异
应答者（CR+PR患者）和SD患者的生存结局显示，应答者的PFS较长（15个月 vs 10个月，p=0.041），但未观察到OS获益（p=0.127）。
图6 应答者与非应答者的PFS和OS
转移性肺癌局部巩固治疗可行吗？
过去的研究表明局部巩固治疗与全身治疗相结合对于转移性肺癌是可行的。最近的一项重磅研究是MD安德森癌症中心主导的一项II期临床研究，今年6月在JCO上发布了其最终数据——局部巩固治疗（LCT）组与维持治疗组相比，总生存期有显著改善（中位OS 41.2个月 vs 17.0个月，p=0.017）。
本研究患者中有61位处于寡转移状态，这种介于局限期和广泛转移之间的状态也可以从放疗中获益。Ashworth等人对2176例采用立体定向消融放射治疗（SABR）或立体定向放射外科手术（SRS）治疗的1-5个转移灶的NSCLC患者进行了荟萃分析，大多数患者（82％）的原发肿瘤得到控制，中位OS为19个月，5年OS率为23.3％。而采用含铂两药化疗的非选择性转移患者，中位OS为8-11个月，差异显著。
正如先前的研究发现，疾病失败通常发生在原发部位，如果在TKI治疗之初就开始局部放疗，可能减少恶性克隆的初始积累并降低后续转移的风险，且肿瘤体积缩小有助于减少正常组织损伤。
但是“治疗之初”具体是多早呢？台湾国立医院的一项研究显示TKI治疗后反应者的中位缓解
时间为7.4周。广东省人民医院吴一龙团队对IPASS研究的后续分析显示，EGFR突变阳性亚组的平均治疗缓解时间为6周。
本研究的结果显示：TKI治疗的中位缓解时间和SD患者达到最大肿瘤缩小的中位时间都是2个月。这与过去文献报道基本一致。
故本文认为对于原发灶肿瘤负荷相对较低、疾病稳定的患者，应答者的缓解时间（TTR）和SD患者的最大肿瘤缩小（TTM）时间可能是联合放疗的参考时间。
过去多项研究表明EGFR突变状态差异与EGFR-TKI反应、疾病进展模式等相关，本研究发现21外显子突变与原发灶进展密切相关。该结果可用作TKI治疗期间对原发灶进行局部治疗干预的纳入标准。
杭州市第一人民医院集团杭州市肿瘤医院胸部肿瘤科主任夏冰教授解读研究相关的若干问题。
1.EGFR-TKI耐药后的治疗方案通常如何选择？何时推荐局部治疗（放疗）？
一代TKI耐药后临床治疗的选择包括有继续TKI+局部治疗、换用三代TKI或改为系统化疗，主要依据疾病的临床进展模式和患者的基因检测结果，以及患者的治疗意愿、一般情况等综合评估。对于放疗参与的时间，目前的临床数据仅支持在经选择的局部或缓慢进展患者中，在耐药发生后给予局部的放射治疗，可以有效延长一代TKI的使用时间（大概6个月）。
2.文章中统计学分析显示，21外显子突变与原发灶进展可能相关，请问是否存在可能的理论机制？
我们的研究假设是早期放疗干预有可能会为EGFR敏感突变的晚期NSCLC带来临床获益，所以我们做了多因素分析以筛选潜在获益患者，想了解哪些临床及分子特征与临床进展模式相关，结果发现21外显子突变的患者更容易出现原始部位的进展。虽然EGFR19外显子缺失和21外显子突变同为敏感突变，但二者对TKI的反应和临床生物学行为还是有所区别，在文中的讨论部分有提及。
在我们既往的一项研究中，我们发现T790M的患者更容易出现广泛的疾病进展[Zhang S，Cancer Commun (Lond)，2018]，而TKI使用时间越久T790M出现的频率越高（Ryo Ko，BMC Cancer，2016），相较于21外显子突变，19外显子缺失的患者PFS的时间更长，这有可能是我们做出统计学差异的一个原因。当然，这只是猜测，毕竟我们的回顾性研究样本量偏小，需要未来更多的数据来检验这个发现。
3.该研究结果有哪些临床意义？您团队下一步的研究计划是什么？
我们都知道，尽管TKI治疗的有效率很高，但都不可避免的会面临耐药，对这些患者实施有计划的全程管理及综合治疗，才能使患者获益最大化。我们的研究结果主要有两点：
一是TKI治疗后有近一半的患者首发失败模式为原始受累部位进展，对这些患者实施早期的放疗干预有提高局控及继发转移的可能；
二是，我们分析了TKI治疗之后的肿瘤退缩规律，发现达到best response（最佳应答）的中位时间是2个月，在这之后肿瘤处于一个相对的稳态，但就是在这个时间肿瘤细胞在持续的药物压力下会出现继发突变、旁路激活等耐药分子事件，因此，这个时间段有可能是早期放疗干预的一个合理时机。
另外，这个时候肿瘤负荷最低，放疗实施中对正常组织器官的保护也更为容易。我们后续将开展一项临床II期研究来探讨早期放疗干预的可行性及疗效。
参考文献
[1] Bing Xia et al. Timing in Combination with Radiotherapy and Patterns of Disease Progression in Non-small Cell Lung Cancer Treated with EGFR-TKI. Lung cancer, 12(2019)
[4] A Ashworth et al.Is there an oligometastatic state in non-small cell lung cancer? A systematic review of the literature. Lung Cancer, 82 (2013), pp. 197-203
[6] TH Wu et al. Best Response According to RECIST During First-line EGFR-TKI Treatment Predicts Survival in EGFR Mutation-positive Non-Small-cell Lung Cancer Patients. Clin Lung Cancer, 19 (2018), pp. e361-e372
[7] YL Wu, M Fukuoka, TS Mok, et al.Tumor response and health-related quality of life in clinically selected patients from Asia with advanced non-small-cell lung cancer treated with first-line gefitinib: post hoc analyses from the IPASS study. Lung Cancer, 81 (2013), pp. 280-287
